Tratamientos Fuera de Indicación: Un derecho y una necesidad del paciente con cáncer

La Prescripción Off-Label

La prescripción Off-Label se define como aquella prescripción que se hace fuera de las indicaciones terapéuticas o condiciones de utilización aprobadas en la ficha técnica del medicamento.

Las condiciones particulares del cáncer hacen que esta modalidad de utilización de fármacos sea excepcional pero habitual. Excepcional en cuanto a que se realiza atendiendo a casos particulares, habitual, porque estas excepciones se dan muy a menudo en cáncer.

Hay muchas razones por las que se puede llegar a utilizar un fármaco fuera de lo aprobado en su ficha técnica, por ejemplo: que algún estudio reciente aporte nuevos conocimientos, que el proceso burocrático de aprobación sea lento, que existan pocas alternativas terapéuticas o que simplemente el laboratorio fabricante no haya tenido interés en hacer los estudios oportunos para extender las indicaciones del producto.

La prescripción Off-Label en España se regula por el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, para tres situaciones especiales¹:

• Uso Compasivo: utilización de Medicamentos que están en investigación clínica para pacientes que no participan en Ensayos Clínicos.
• Medicación Extranjera: fármacos no comercializados en España pero si en otros países.
• Utilización de medicamentos en condiciones diferentes a las de la autorización.

Uso Off-Label: Un punto de Referencia

Un estudio aparecido recientemente y publicado por Conti² en el Journal of Clinical Oncology de Marzo de este año establece un punto de referencia para el uso “fuera de indicación” en EEUU.

Este artículo aparte de describir la prevalencia del uso fuera de indicación, establece unos “niveles” para la prescripción:

• On-Label, 
• Off-Label apoyado por la prestigiosa guía terapéutica del NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
• Off-Label con el soporte de la aprobación por la FDA (Food & Drugs Administration) para el tipo tumoral

Por simplificar y trasladar a nuestra legislación, la mayor parte son “utilizaciones de medicamentos en condiciones diferentes a las de autorización”, y son aproximadamente un 30% de toda la prescripción, manteniéndose esta en términos muy razonables al compararla con el Off-Label de la medicina en general que se estima en un 20%³.

Off-Label un necesidad en oncología

Como los costes de los tratamientos del cáncer se incrementan día a día, su beneficio y aportación a los pacientes también se cuestiona cada vez más, sin embargo estas valoraciones en el mundo real tienen mucha incertidumbre. Daniel Mullins, University of Maryland School of Pharmacy, en su artículo “Uncertainty in Assessing Value of Oncology Treatments"⁴ propone alternativas para valorar y aprobar tratamientos contra el cáncer debido a que evaluar los beneficios de estos tratamientos requiere obtener una evidencia en el mundo real que hoy no tenemos, y esto es crítico. Los ensayos clínicos (RCT’s, randomized control trials) se orientan a obtener evidencia para las agencias regulatorias seleccionando pacientes que cumplen dichos objetivos, sin embargo los pacientes reales tienen edades o comorbilidades o cualquier otra situación que les aleja de los “pacientes modelo” de estos ensayos. Los pacientes reales se empeñan en no ser estándar y por tanto la evidencia generada no se puede aplicar a su tratamiento.

Para superar las limitaciones de los RCT’s Mullins propone varias alternativas:

• PCT (pragmatic clinical trials): Realización de Ensayos Clínicos Pragmáticos en condiciones del mundo real.
• EGD (effectiveness guidance document): Guías metodológicamente documentadas.
• CED (coverage with evidence development): Cobertura de un tratamiento con evidencia en desarrollo. Para fármacos y tecnologías “prometedoras”.

Lo que está claro es que el sistema actual de aprobación de medicamentos es insuficiente y tiene lagunas para los tratamientos contra el cáncer.

Off-Label, un derecho del paciente

La prescripción Off-Label en España se regula por el Real Decreto 1015/2009. Hemos visto que la mayor parte de las veces que se utiliza la prescripción Off-label atiende a la utilización de fármaco aprobado en condiciones diferentes a las de utilización, que el mecanismo de aprobación depende de estudios diseñados para las agencias reguladoras en condiciones muy estrictas de selección de pacientes y que estos estudios no recogen a los pacientes no estándar.

Para estos casos, el Real Decreto está muy bien redactado y es muy claro: 

"Este precepto tiene su origen en el hecho de que existen algunas circunstancias en las que los datos clínicos que avalan un determinado uso terapéutico para un medicamento ya autorizado, no se encuentran recogidos en la ficha técnica del medicamento. Ello puede ser especialmente relevante en áreas terapéuticas en las que la actividad investigadora es muy intensa y el ritmo de evolución del conocimiento científico puede preceder a los trámites necesarios para incorporar dichos cambios en la ficha técnica del medicamento. También existen condiciones de uso establecidas en la práctica clínica, pero no contempladas en la autorización del medicamento, a menudo por ausencia de interés comercial para la realización de los estudios necesarios para obtener la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Estos usos excepcionales de medicamentos en condiciones diferentes de las autorizadas caen dentro de la esfera de la práctica clínica, y por tanto, en el ámbito de responsabilidad del médico prescriptor, no requiriéndose una autorización caso por caso." Real Decreto 1015/2009

A tenor de lo expuesto anteriormente, me pregunto si no se deberían revisar decisiones como las adoptadas por los “comités de recorte” tipo MAISE, donde han hecho “tabula rasa” con la ficha técnica de los medicamentos de por medio y poniendo mil impedimentos al uso Off-label.

Bibliografía:

1. Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, "por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales". http://www.boe.es/boe/dias/2009/07/20/pdfs/BOE-A-2009-12002.pdf
2. Conti RM, Bernstein AC, Villaflor VM, Schilsky RL, Rosenthal MB, and Bach PB, (2013) “Prevalence of Off-Label Use and Spending in 2010 Among Patent-Protected Chemotherapies in a Population-Based Cohort of Medical Oncologists” J Clin Oncol 31:1134-1139  http://jco.ascopubs.org/content/31/9/1134.full.pdf+html
3. Krzyzanowska MK, (2013) “Off-Label Use of Cancer Drugs: A Benchmark Is Established” J Clin Oncol 31:1125-1127 http://jco.ascopubs.org/content/31/9/1125.long
4. Mullins CD, Montgomery R, Tunis S, (2010) "Uncertainty in Assessing Value of Oncology Treatments" Oncologist 15:58-64 http://theoncologist.alphamedpress.org/content/15/suppl_1/58.full.pdf+html

DIA MUNDIAL CONTRA EL CANCER, ESCASO IMPACTO SOCIAL.

El Termometro social de Google

Ranking de Buscadores

Las búsquedas en Google son un termómetro de las “cosas” que interesan a la gente. Le preguntamos, es nuestro confidente. En el mundo, entre todos los Buscadores, se le pregunta a “él” en el 74% de las ocasiones y en España en el 97%.

Existen términos  que se mantienen con el tiempo, que permanecen ya que utilizamos Google para acceder a algunas páginas de manera recurrente, por ejemplo “Facebook”, “Youtube” o “Hotmail”, que aparecen siempre entre los términos generales de búsquedas. Sin embargo existen otros que marcan tendencias o simplemente momentos puntuales.

Pongamos por caso las búsquedas de los términos “Jávea”, “Denia” o “Gandía”.  Veamos el gráfico.

Búsquedas de Gandía, Denia y Jávea

En la semana del 14-20 de Octubre alcanzó su máximo. Por cada 100 búsquedas del término “Gandía” se hicieron 10 de “Denia” y 4 de “Jávea”. ¿A qué se debió? La respuesta la encontramos en los términos relacionados de búsqueda, es decir, aquellos que también se buscaron y que concretan mejor la búsqueda:

Terminos relacionados con Gandía

Analizando esta tabla de términos relacionados, no queda la menor duda que el incremento de las búsquedas del término “Gandía” se debieron a la irrupción del programa de la MTV “Gandía Shore”. Este programa fue una magnífica campaña publicitaria para Gandía.

GOOGLE Y SALUD

Principales términos en el sector Salud

Podemos preguntarnos cuáles son los términos de búsqueda más populares en el mundo, durante los últimos doce meses, exclusivamente en temas de salud, que Google nos lo facilitará. Veamos los 5 primeros:

El término “symptoms” es muy genérico y “dr” lo descartamos porque aparece cada vez que buscamos datos de un médico concreto, Dr. Fulano, Dr. Mengano, etc … Pero veamos que es eso de symptoms . Lo que realmente está buscando la gente aparece en la siguiente tabla:

Terminos relacionados con "symptom"

A tenor de las dos anteriores tablas queda muy claro que en términos de salud lo que más le preocupa a la gente es el cáncer, del que demanda más información.

DIA MUNDIAL CONTRA EL CANCER SEGÚN GOOGLE

Hemos visto, como en el caso de Gandía, que Google es capaz de detectar una “campaña publicitaria” alrededor de un término de búsqueda.

“La Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), con el apoyo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), celebra el 4 de Febrero el Día Mundial Contra el Cáncer, con el fin último de aumentar la conciencia en la prevención del cáncer. Dirigida a la población en general con el objetivo de concienciar acerca de la prevención del cáncer.” según expone la Asociación española contra el cáncer en su página web.

• La SEOM, por aquellas, fechas estuvo “machacando” Twitter con el evento.
• La AECC  organizó el “Foro contra el Cáncer. Por un enfoque integral. Detectarlo a tiempo, puede salvarnos la vida.”
• Y los medios dedicaron algunas noticias.  Por ejemplo, El Mundo, publicó  la noticia con el siguiente enfoque: “Un Día Mundial contra el Cáncer saturado por los recortes” 

Con todo este despliegue de medios el resultado es el obvio. Veamos el impacto y analicemos las tendencias en las del término “cáncer”  en el mundo, durante los últimos doce meses.

Tendencia de la palabra cancer en las busquedas de google

Durante los últimos doce meses, en el mundo, la búsqueda de la palabra cáncer alcanzó un máximo en la semana del 14 al 20 de octubre mientras que en la del 3 al 9 de Febrero de 2013, -semana que contiene el Día Mundial Contra el Cáncer-, sólo se alcanzó el 75. Es decir, por cada 100 búsquedas que se hicieron en la semana del 14 al 20 de octubre solo se hicieron 75 en la del Día Mundial Contra el Cáncer. En España, coincide el pico del 14 al 20 de Octubre y también hay un descenso pero solo hasta el 88%.

La semana del 14 al 20 de octubre estuvo marcada por la campaña electoral de EEUU en la que Obama se jugaba la reelección. Baumgartner  saltó desde la estratosfera y Europa crujía, como ahora mismo, por las políticas de austeridad. Ninguna noticia parece que podía desencadenar el pico de búsquedas de la palabra “cáncer”. Cuando el análisis se extiende en el tiempo y contemplamos desde 2004 hasta nuestros días, simplemente vemos que es la oscilación normal.

Efectivamente, el resultado es el obvio, podemos cuestionar el impacto real del Día Mundial Contra el Cáncer en la población, al menos como se enfoca hoy en día.

Dándole la vuelta a la celebre frase de JFK la realidad es que "No preguntes lo que nosotros podamos hacer por nuestro País, la importante es lo que nuestro País pueda hacer por nosotros" ... para eso nos asociamos, ¿no?

FARMACOECONOMIA Y FISICA CUANTICA (parte 2ª)

“Aunque no podamos justificar racionalmente nuestras teorías, y ni siquiera probar que son probables, podemos criticarlas de forma racional y objetiva, buscando y eliminando errores al servicio de la verdad, distinguiendo así entre teorías mejores y peores.”

Karl Raimund Popper

El Estándar del NICE

Cuando hablábamos de la Medicina Basada en el Evidencia decíamos que bebía en las fuentes de la bibliografía existente, y que esta era en gran medida producto de los ensayos de la industria. En la farmacoeconomía ocurre igual, por lo que la mayoría de las evaluaciones, al menos aquellas de mayor evidencia y metodológicamente más correctas, provienen de ensayos explicativos, estudios que tienen unas condiciones muy estrictas de reclutamiento, que los acerca a unas condiciones ideales de funcionamiento, pero los aleja de las condiciones más reales.

Pongamos por caso, que una multinacional pretende comercializar un nuevo producto en el Reino Unido. El NICE (National Institute for Health and Clinical excellence) es el organismo que regula y aprueba los medicamentos en el Reino Unido, de enorme prestigio en el resto del mundo por su metodología basada en el estudio de lo que aporta el nuevo producto pero relacionada con los costes que supone.

La multinacional tendrá que aportar un dosier con esas dos vertientes:

• Lo que aporta de novedad en relación a los fármacos a los que pretende sustituir.
• Que el incremento de coste que supone es razonable

Para ello tendrá que utilizar:

• El ensayo Fase III de registro de la nueva molécula y aquellos otros estudios complementarios que considere oportunos para demostrar esa novedad.
• El estudio farmacoeconómico del nuevo fármaco en relación a los viejos estándares. Evidentemente realizado principalmente a partir del ensayo Fase III de registro.

El NICE tiene como estándar farmacoeconómico el estudio denominado Coste-Utilidad. Este, sería la comparación del incremento de eficacia frente al incremento de costes matizado con la calidad de vida. En él se mide el Año de Vida Ganado Ajustado a Calidad de vida (AVAC).

El intento es interesante ya que da un papel muy importante a que el paciente obtenga Calidad de Vida. El problema es:

¿Cómo se mide la Calidad de Vida de una forma objetiva? 
Los métodos utilizados hoy en día tienen un componente subjetivo muy importante determinado por nuestra percepción. 

¿Cuál es el mejor parámetro a utilizar para este tipo de estudios, el del paciente, el del observador o ambos? 
La percepción de la Calidad de Vida difiere entre el paciente y el observador.  

Y por último... 

¿Se pueden utilizar variables objetivas y subjetivas en la misma fórmula matemática?

La complejidad de relacionar variables físicas (Eficacia) y percepciones (Calidad de Vida) sólo se puede abordar desde la filosofía. La pregunta es 

¿Cómo se relacionan entre sí?

La Objetividad de Popper

“la verificación negativa no busca hechos que confirmen la hipótesis, sino hechos que tengan un comportamiento diferente; el buscar éstos hechos de forma sincera es parte de la honestidad intelectual”

Imre Lakatos

Popper divide el mundo en tres categorías

• Mundo 1: el mundo de los objetos, no solo visibles, también cosas que escapan al ojo humano. (Mundo Físico)
• Mundo 2: el mundo de los procesos mentales, conscientes o inconscientes. Donde irradia las sensaciones de dolor, placer y pensamiento. (Mundo Percibido)
• Mundo 3: el conocimiento objetivo, donde se analiza los procesos mentales del mundo 2. (Mundo Conceptual)

Interacción entre los tres Mundos de Popper

En el mundo 1 percibimos los objetos inanimados visibles o no visibles. Este mundo da existencia al Mundo 2, que realiza estimaciones subjetivas sobre los objetos y lleva a cabo observaciones, experimentaciones etc... Una vez que los objetos del mundo 1 hayan tomada credibilidad de su existencia debido a la interacción del mundo 2 entra el juego la interacción del mundo 3. En dicho mundo los conceptos e ideas son rectificados y es cuando se convierten en conocimiento. En el mundo 3 se lleva a cabo el razonamiento los conceptos e ideas. La Doctrina consiste en que estos tres mundos interactúan entre sí.

Estas preguntas se quedan en el aire, no así la búsqueda de parámetros objetivos e independientes que permitan dar una mejor información que ayude a adoptar las mejores decisiones posibles.

“El conocimiento del mundo sólo se puede lograr por medio de audacia, resignación e indulgencia:AUDACIA. Para derrotar las viejas teorías. Aquellas que ya no reflejan la realidad. Para proponer teorías nuevas (conceptos, categorías, definiciones, una nueva teoría con todos sus elementos) que superen o remonten las viejas categorías.     
RESIGNACIÓN.  Para poder aceptar las refutaciones que se nos harán cuando presentemos las nuevas teorías.
INDULGENCIA. Hay que ser indulgente con los errores cometidos.”

Karl Raimund Popper