“RELEVANCIA CLINICA”: UNA DEFINICION IMPORTANTE EN LA BUENA PRACTICA CLINICA

Hoy me permito el lujo de presentar el artículo que ha escrito mi amigo el Dr. José Gómez Codina, Jefe de Sección de Oncología Médica del Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Con numerosas publicaciones en su especialidad es un médico e investigador, experto, inteligente, crítico  e incansable de la oncología, y sobretodo, del alma humana.

En busca de una definición

En la Medicina moderna hemos evolucionado positivamente desde una concepción basada principalmente en la trasmisión del conocimiento adquirido por los "maestros" anteriores y por la experiencia asistencial a otra concepción -más reciente en el tiempo de lo que imaginamos, ya que no tiene más allá de 50 años- basada en la ciencia, como entorno metodológico para ayudar a la toma de decisiones. En este contexto y como evolución de este último paradigma ha aparecido la "Medicina Basada en la Evidencia" como un método de trabajo crítico que nos ayude a esclarecer cuales son las mejores alternativas terapéuticas para los pacientes. Esta evolución ha sido enormemente positiva y sin duda ha ayudado al progreso de la medicina científica y ha beneficiado a innumerables pacientes. Pero como ocurre en todas las áreas del conocimiento, ningún método, ningún paradigma encierra toda la verdad. Y en el momento actual muchos profesionales de la medicina (y en especial en el área de la Oncología) se plantean la disyuntiva entre lo que la parte "científica" de las investigaciones nos presenta como "beneficio estadísticamente significativo" y aquello que la buena práctica clínica identifica como "clínicamente relevante".

Sin duda es muy sencillo definir aquello que es estadísticamente significativo. No es más que una razón matemática. Sólo hay que marcar un objetivo y diseñar un estudio con la potencia estadística necesaria para demostrarlo. Pero es aquí donde aparece la contradicción, ya que de todos es sabido que un beneficio en el "tiempo a la progresión" de un 5 % a 5 años es demostrable con un tamaño muestral lo suficientemente grande. Sin embargo, es muy probable que pocos profesionales consideren este hallazgo como algo que aporta valor a la clínica y que introduce una mejoría sustancial en el pronóstico de los pacientes.

Sin embargo (y a mi juicio es una nueva contradicción dentro de la contradicción, valga la redundancia) resulta muy complicado definir la que es o lo que entendemos por "clínicamente relevante". Y aunque no he hecho una búsqueda exhaustiva no creo que exista una definición más o menos "objetiva" de esta expresión. Siempre nos gusta, en un tema concreto, tener disponibles 10 ensayos clínicos aleatorizados, con 1000 paciente por brazo y 4 meta-análisis para poder afirmar tal o cual cosa. Sin embargo, conviene recordar que la medicina no es una ciencia exacta y que todavía existe una parte muy importante que no es siquiera "ciencia" en el sentido que la física o las matemáticas tienen de este término. Por tanto, la primera reflexión tangencial es que no se debe caer en el "determinismo científico" en Medicina. O dicho de otro modo, no podemos rechazar aquello que no es estrictamente "científico". Que algo no se reduzca a números no quiere decir que no deba ser tenido en cuenta.

Y volviendo al término "clínicamente relevante", creo que la única definición posible -y no por ello menos "noble" que las definiciones basadas en el método científico- es la que se deriva del consenso de los profesionales. Sólo las conclusiones de las reuniones de "interpares" pueden definir ante cada pregunta la respuesta acertada. Respuesta que siempre estará abierta a la incorporación de nuevos datos científicos y que por tanto, siempre será "provisional", pero no por ello menos válida.

Lo que ocurre es que no ha habido ningún interés (ni por parte de la autoridad sanitaria, ni tampoco por parte de los profesionales implicados) en promover este tipo de encuentros de racionalización de los datos científicos para ponerlos en valor de cara a los pacientes. Y cuando se ha hecho algo similar (léase el proyecto MAISE en nuestro medio, o el NICE en Reino Unido, por poner dos ejemplos conocidos) en demasiadas ocasiones se forman grupos de supuestos "expertos" que en ocasiones hace demasiados años que no se han enfrentado al "hecho clínico". Y esto es un problema ya que sus conclusiones no siempre están contrastadas con la realidad asistencial.

En resumen, el hecho de que no sea fácil definir aquello que es "clínicamente relevante" no significa que no se pueda llegar a conclusiones de uso prácticas. Conclusiones y recomendaciones que podrían llegar de reuniones de expertos con un objetivo claro común, el de ofrecer lo mejor a nuestros pacientes a un coste razonable y sostenible. Lo contrario nos aboca a una espiral de aumento del gasto sanitario que ni beneficia a los pacientes (porque menoscaba el principio bioético de justicia y equidad) y probamente tampoco a los profesionales, al trasmitir a la sociedad una imagen de avances continuos que en ocasiones no son tales y que consumen un volumen de recursos que se detraen de otras partidas que podrían ser más necesarias.

Relevancia Clínica

Dr. José Gómez Codina

Lectura Crítica: artículo entero, no sólo conclusión

En el artículo anterior ya vimos que la Medicina Basada en la Evidencia obtiene la mayor parte de sus datos a partir de los ensayos publicados en las revistas científicas. Estos ensayos son lo que son y tienen el diseño que tienen en función de sus objetivos.

Las mentiras, aunque se repitan hasta la saciedad no se convierten en verdades, siguen siendo mentiras. Y desgraciadamente la ciencia está llena de ellas. Mentiras, muchas de ellas interesadas, fáciles de descubrir cuando leemos y comprendemos un artículo científico mediante una lectura crítica.

El Ejemplo del Ensayo Clínico “ECOG 1594”:

Hace poco asistí a uno de tantos simposios sobre cáncer de pulmón y como siempre que se habla de algo de historia salió el estudio ECOG 1594, publicado por Joan H. Schiller en una de las más prestigiosas revistas médicas, el New England Journal of Medicine en 2002. Este estudio comparaba cuatro combinaciones de quimioterapia que pretendían el trono de Esquema Estándar de la época y estableció una de estas “verdades incuestionables”, en la oncología, “los cuatro regímenes estudiados no obtienen diferencias significativas en supervivencia”.

Sin cuestionar la realidad de lo que pueda ocurrir con esos 4 regímenes, que probablemente sea la de no tener diferencias notables en supervivencia, el estudio fue incapaz de demostrarlo y por tanto, “No significant difference in survival was observed among four commonly used regimens” no puede ser la conclusión del artículo, y mucho menos decir que “Son iguales”, como también se oye.

Los regímenes estudiados fueron cuatro dobletes de quimioterapia: Cisplatino Paclitaxel que actuó como rama control, Cisplatino Gemcitabina, Cisplatino Docetaxel y Carboplatino Paclitaxel.

¿Por qué el ensayo fue incapaz de demostrar esa conclusión?

El estudio fue diseñado para detectar una diferencia de un 33% en la mediana de supervivencia. Es decir, si la rama control obtenía una supervivencia de 8 meses, como así ocurrió, alguna de las otras ramas debía conseguir la nada despreciable cantidad de 12 meses de supervivencia. Llama poderosamente la atención que se plantearan obtener esa absurda (para aquel momento) supervivencia de 12 meses cuando no había precedentes de ello en los estudios publicados hasta la fecha. En definitiva, el estudio estaba diseñado para contestar a la pregunta: ¿Hay alguna rama de investigación  que supere en un 33% a la supervivencia de la rama control?

La respuesta fue “No”, como no podía ser de otra forma. Las medianas de supervivencia se alejaron muchísimo del objetivo y se obtuvieron en la horquilla de 7,4 a 8,1 meses. Por  tanto el estudio fue negativo y la conclusión debió ser que “no se detectaron las diferencias que se perseguían” y para las que se diseñó el ensayo. No es lo mismo “No obtener” que “No detectar”. Mientras “No obtener” depende en mayor medida de los datos observados, “No detectar”, depende mucho más del diseño del estudio.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de Supervivencia. Estudio ECOG 1594

Para una conclusión como la que se pretendía y se estaba transmitiendo, el diseño del estudio tendría que haber sido de “No Inferioridad” en vez del de “Superioridad” empleado, y el objetivo demostrar que ninguno de los regímenes era inferior a los demás en términos de supervivencia.

Por otra parte, la mediana de supervivencia hace referencia a un solo punto de la Curva de Kaplan-Meier, en este caso, el del 50% de la población superviviente y no a toda la curva que representa a toda la población estudiada. Por ejemplo, dos tratamientos podrían aparecer como iguales en el punto de la mediana y a partir de ahí diferenciarse hasta tener un resultado global bien distinto.

Perpetuación de la mentira

Ese mismo año se publicó en Annals of Oncology un estudio de Rafael Rosell que comparaba dos regímenes de Paclitaxel, uno con cisplatino y otro con carboplatino. El ensayo clínico estaba financiado por Bristol-Myers, fabricante del paclitaxel y del carboplatino y entraba dentro de la estrategia, de aquel momento, de estandarizar la combinación de Carboplatino y Paclitaxel en el Cáncer de Pulmón no Microcítico.

Este estudio si estaba diseñado como de “No Inferioridad”, pero en términos de Respuesta Objetiva, no de Supervivencia. ¿Por qué “Respuestas Objetivas”, si el objetivo del tratamiento es la “Supervivencia Global”?

Independientemente de la respuesta a la cuestión anterior, el estudio obtuvo un resultado sorprendente. Una vez conseguido el objetivo primario de no inferioridad (esta vez si), los datos de supervivencia arrojaron un dato inesperado, la combinación Carboplatino Paclitaxel obtuvo menor mediana de supervivencia de manera estadísticamente significativa,  lo cual, fue un dato desconcertantemente contradictorio con el estudio de Schiller.  La respuesta nos la dieron Rosell y colaboradores en el artículo de Annals of Oncology, en la sección Discusión. Según los autores, el estudio de Schiller había demostrado que no había diferencias entre el Cisplatino y el Carboplatino cuando se combinaban con Paclitaxel, perpetuando la mentira, por lo que sus diferencias se tenían que deber a un error de cálculo en la dosificación del carboplatino que afectó al 34% del grupo estudiado. Estos pacientes recibieron el 83,33% de la dosis teórica en el primer ciclo de quimioterapia.

Así pues, me tengo que creer que, no hay diferencias de supervivencia entre dos quimioterápicos diferentes como son Cisplatino y Carboplatino cuando se combinan con Paclitaxel y sin embargo si las hay cuando los tratados con Carboplatino han llevado, en un 34% de ellos el 83,33% de la dosis planeada durante el primer ciclo de tratamiento, siendo una dosis terapéutica utilizada en numerosos estudios y recogida en ficha técnica. Ambos estudios son simultáneos en el tiempo. Empezaron con una diferencia de pocos meses y se publicaron prácticamente a la vez. ¿Por qué hay que creerse el de Schiller y no el de Rosell?

El resultado de todo aquello fue que Carboplatino Paclitaxel se constituyó en el estándar para tratamiento del Cáncer de Pulmón no Microcítico en Estados Unidos y hoy en día se sigue diciendo que el ECOG 1594 demostró que Cisplatino Paclitaxel, Cisplatino Gemcitabina, Cisplatino Docetaxel  y Carboplatino Paclitaxel son iguales en términos de eficacia.

1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 92–98.
2. Rosell R, Gatzemeier U, Betticher DC et al. Phase III randomized trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative multinational trial. Ann Oncol 2002; 13: 1539-1549.
3. Dooley MJ, Poole SG, Rischin D, et al. Dosificación de carboplatino: sesgo por sexos y estimaciones inexactas del porcentaje de filtración glomerular. Eur J Cancer (Ed. Española)  2002; 2: 125-132

Medicina Basada en la Evidencia: ¿Suficiente?

En ocasiones conviene repasar los fundamentos de las técnicas que utilizamos hoy en día, entre otras cosas para redefinir “Qué es, Para qué es, y como se usa” y retomar el camino. En 1996 el profesor  DAVID L SACKEIT del NHS Research and Development Centre for Evidence Based Medicine de Oxford publicó un artículo en el que sentaba los principios de la EBM. El artículo titulado “Evidence based medicine: what it is and what it isn't” publicado el 13 de Enero en BMJ desgranaba  una  serie de recomendaciones para utilizar la MBE.

1. La Medicina Basada en la evidencia es el consciente, explícito y juicioso uso de la mejor evidencia actual para tomar decisiones sobre el cuidado de pacientes individuales.
2. La práctica de la Medicina Basada en la Evidencia significa integrar la maestría individual con la mejor evidencia clínica externa disponible obtenida de una búsqueda sistemática.
3.  La Medicina Basada en la Evidencia no se restringe a los ensayos aleatorizados o meta-analisis. Debemos ampliar la búsqueda para encontrar la mejor evidencia posible para responder a nuestra pregunta.

En muchas ocasiones se olvida que hay que buscar la mejor evidencia disponible para una pregunta concreta, aunque esta suponga buscar entre otros estudios o, incluso recomendaciones de expertos, los cuales, aunque menores, también aportan sus grados de evidencia.

En función del diseño de los estudios, se pueden construir escalas de clasificación jerárquica de la evidencia, a partir de las cuales se establecen recomendaciones para la toma de decisiones. Aunque hay diferentes  escalas, todas ellas son muy similares a la que muestro a continuación.

Evidentemente dependemos de los Ensayos Clínicos existentes para buscar la mejor evidencia y estos ensayos son en su mayoría diseñados y financiados por la industria. Esto no es ni malo ni bueno, simplemente hay que ser consciente que la industria tiene el objetivo de comercializar sus productos y los ensayos tienen diseños orientados a tal fin.

Pongamos, por ejemplo, que deseo buscar una respuesta sobre Pemetrexed.  En la siguiente tabla aparecen todos los Ensayos Clínicos Fases III que aparecen actualmente publicados en la literatura.

Pemetrexed: Fases III Publicados en Cáncer de Pulmón no Microcítico

Muchas veces se critica que estos ensayos tienen sesgos en la población estudiada. Conscientes de este hecho, la SEOM (Sociedad Española de Oncología Médica) ha creado el Observatorio de Investigación Clínica.

“Teniendo en cuenta que la investigación clínica se desarrolla en seres humanos y que sus resultados condicionarán la práctica oncológica futura, es normal que esté estrictamente regulada, con el objeto de garantizar la seguridad de los pacientes, su derecho a la información y confidencialidad y la calidad de los datos. No obstante, los investigadores clínicos perciben que en algunas ocasiones estas regulaciones pueden llegar a suponer una traba a la realización de los ensayos clínicos sin aportar un valor específico añadido a los mismos. Conscientes de la enorme relevancia social y personal del cáncer, la Sociedad Española de Oncología Médica ha creado el Observatorio SEOM de Investigación Clínica.”

Evidentemente el primer sesgo en la investigación clínica proviene del hecho de investigar en humanos y diseñar los estudios para preservar en primer lugar su seguridad. Así  los ensayos clínicos Fase III de Registro tienen el diseño que permite Aprobar la Indicación del Producto sin afectar a la seguridad de los pacientes. Esto se aleja cada vez más de lo que sería un buen diseño académico para obtener conocimiento.

Es por tanto una necesidad, el disponer de investigación independiente, no necesariamente Fases III pero si complementarios de la evidencia que existe hoy en día promovida, mayormente, por la industria.