Lectura Crítica: artículo entero, no sólo conclusión

En el artículo anterior ya vimos que la Medicina Basada en la Evidencia obtiene la mayor parte de sus datos a partir de los ensayos publicados en las revistas científicas. Estos ensayos son lo que son y tienen el diseño que tienen en función de sus objetivos.

Las mentiras, aunque se repitan hasta la saciedad no se convierten en verdades, siguen siendo mentiras. Y desgraciadamente la ciencia está llena de ellas. Mentiras, muchas de ellas interesadas, fáciles de descubrir cuando leemos y comprendemos un artículo científico mediante una lectura crítica.

El Ejemplo del Ensayo Clínico “ECOG 1594”:

Hace poco asistí a uno de tantos simposios sobre cáncer de pulmón y como siempre que se habla de algo de historia salió el estudio ECOG 1594, publicado por Joan H. Schiller en una de las más prestigiosas revistas médicas, el New England Journal of Medicine en 2002. Este estudio comparaba cuatro combinaciones de quimioterapia que pretendían el trono de Esquema Estándar de la época y estableció una de estas “verdades incuestionables”, en la oncología, “los cuatro regímenes estudiados no obtienen diferencias significativas en supervivencia”.

Sin cuestionar la realidad de lo que pueda ocurrir con esos 4 regímenes, que probablemente sea la de no tener diferencias notables en supervivencia, el estudio fue incapaz de demostrarlo y por tanto, “No significant difference in survival was observed among four commonly used regimens” no puede ser la conclusión del artículo, y mucho menos decir que “Son iguales”, como también se oye.

Los regímenes estudiados fueron cuatro dobletes de quimioterapia: Cisplatino Paclitaxel que actuó como rama control, Cisplatino Gemcitabina, Cisplatino Docetaxel y Carboplatino Paclitaxel.

¿Por qué el ensayo fue incapaz de demostrar esa conclusión?

El estudio fue diseñado para detectar una diferencia de un 33% en la mediana de supervivencia. Es decir, si la rama control obtenía una supervivencia de 8 meses, como así ocurrió, alguna de las otras ramas debía conseguir la nada despreciable cantidad de 12 meses de supervivencia. Llama poderosamente la atención que se plantearan obtener esa absurda (para aquel momento) supervivencia de 12 meses cuando no había precedentes de ello en los estudios publicados hasta la fecha. En definitiva, el estudio estaba diseñado para contestar a la pregunta: ¿Hay alguna rama de investigación  que supere en un 33% a la supervivencia de la rama control?

La respuesta fue “No”, como no podía ser de otra forma. Las medianas de supervivencia se alejaron muchísimo del objetivo y se obtuvieron en la horquilla de 7,4 a 8,1 meses. Por  tanto el estudio fue negativo y la conclusión debió ser que “no se detectaron las diferencias que se perseguían” y para las que se diseñó el ensayo. No es lo mismo “No obtener” que “No detectar”. Mientras “No obtener” depende en mayor medida de los datos observados, “No detectar”, depende mucho más del diseño del estudio.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de Supervivencia. Estudio ECOG 1594

Para una conclusión como la que se pretendía y se estaba transmitiendo, el diseño del estudio tendría que haber sido de “No Inferioridad” en vez del de “Superioridad” empleado, y el objetivo demostrar que ninguno de los regímenes era inferior a los demás en términos de supervivencia.

Por otra parte, la mediana de supervivencia hace referencia a un solo punto de la Curva de Kaplan-Meier, en este caso, el del 50% de la población superviviente y no a toda la curva que representa a toda la población estudiada. Por ejemplo, dos tratamientos podrían aparecer como iguales en el punto de la mediana y a partir de ahí diferenciarse hasta tener un resultado global bien distinto.

Perpetuación de la mentira

Ese mismo año se publicó en Annals of Oncology un estudio de Rafael Rosell que comparaba dos regímenes de Paclitaxel, uno con cisplatino y otro con carboplatino. El ensayo clínico estaba financiado por Bristol-Myers, fabricante del paclitaxel y del carboplatino y entraba dentro de la estrategia, de aquel momento, de estandarizar la combinación de Carboplatino y Paclitaxel en el Cáncer de Pulmón no Microcítico.

Este estudio si estaba diseñado como de “No Inferioridad”, pero en términos de Respuesta Objetiva, no de Supervivencia. ¿Por qué “Respuestas Objetivas”, si el objetivo del tratamiento es la “Supervivencia Global”?

Independientemente de la respuesta a la cuestión anterior, el estudio obtuvo un resultado sorprendente. Una vez conseguido el objetivo primario de no inferioridad (esta vez si), los datos de supervivencia arrojaron un dato inesperado, la combinación Carboplatino Paclitaxel obtuvo menor mediana de supervivencia de manera estadísticamente significativa,  lo cual, fue un dato desconcertantemente contradictorio con el estudio de Schiller.  La respuesta nos la dieron Rosell y colaboradores en el artículo de Annals of Oncology, en la sección Discusión. Según los autores, el estudio de Schiller había demostrado que no había diferencias entre el Cisplatino y el Carboplatino cuando se combinaban con Paclitaxel, perpetuando la mentira, por lo que sus diferencias se tenían que deber a un error de cálculo en la dosificación del carboplatino que afectó al 34% del grupo estudiado. Estos pacientes recibieron el 83,33% de la dosis teórica en el primer ciclo de quimioterapia.

Así pues, me tengo que creer que, no hay diferencias de supervivencia entre dos quimioterápicos diferentes como son Cisplatino y Carboplatino cuando se combinan con Paclitaxel y sin embargo si las hay cuando los tratados con Carboplatino han llevado, en un 34% de ellos el 83,33% de la dosis planeada durante el primer ciclo de tratamiento, siendo una dosis terapéutica utilizada en numerosos estudios y recogida en ficha técnica. Ambos estudios son simultáneos en el tiempo. Empezaron con una diferencia de pocos meses y se publicaron prácticamente a la vez. ¿Por qué hay que creerse el de Schiller y no el de Rosell?

El resultado de todo aquello fue que Carboplatino Paclitaxel se constituyó en el estándar para tratamiento del Cáncer de Pulmón no Microcítico en Estados Unidos y hoy en día se sigue diciendo que el ECOG 1594 demostró que Cisplatino Paclitaxel, Cisplatino Gemcitabina, Cisplatino Docetaxel  y Carboplatino Paclitaxel son iguales en términos de eficacia.

1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 92–98.
2. Rosell R, Gatzemeier U, Betticher DC et al. Phase III randomized trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative multinational trial. Ann Oncol 2002; 13: 1539-1549.
3. Dooley MJ, Poole SG, Rischin D, et al. Dosificación de carboplatino: sesgo por sexos y estimaciones inexactas del porcentaje de filtración glomerular. Eur J Cancer (Ed. Española)  2002; 2: 125-132